İstanbul’un yedi tepesinden birincisi üzerinde ahşap çatılı bir bazilika olarak inşa edilen ve o dönemde ‘Büyük Kilise’ ismiyle anılan bu yapının açılışı, 360 yılında II. Konstantin döneminde gerçekleşmiştir. 404 yılında başlayan isyanda çıkan bir yangın neticesinde büyük ölçüde harap olan bu yapıdan günümüze ulaşan bir kalıntı bulunmamaktadır.

İkinci Ayasofya, İmparator II. Theodosius tarafından birincisinin üzerine inşa ettirilmiş ve 415 yılında ibadete açılmıştır. Yine bazilika şeklinde ve ahşap çatılı olarak inşa edilen bu yapı ise, 532 yılında İmparator Jüstinyen aleyhinde çıkan Nika Ayaklanması’nda isyancılar tarafından yakılıp yıkılmıştır. İmparator Jüstinyen isyanın hemen ardından ilk ikisinden çok daha büyük ve görkemli bir Ayasofya yaptırmaya karar vermiştir. Üçüncü Ayasofya Bizans İmparatoru I. Jüstinyen tarafından 532-537 yıllarında inşa ettirilmiştir. Doğu Roma’nın İmparatorluk Kilisesi olarak kullanılan Ayasofya, tarih boyunca isyanlar, savaşlar ve doğal afetler yüzünden sık sık tahrip olmuştur. Ayasofya en büyük yıkımlardan birini 1204’te 4. Haçlı Seferi’nde şehrin istila edilmesiyle yaşamıştır. Haçlılar tüm şehirle birlikte Ayasofya’yı da yağmalamıştır. İstanbul’da 1204 yılından 1261 yılına kadar süren Latin işgali müddetince Ayasofya, Roma Katolik Kilisesi’ne bağlı bir katedrale dönüştürülmüştür. Ciddi hasarlar almış olan Ayasofya, İstanbul’da tekrar Doğu Roma idaresinin sağlanmasının ardından tamirlerle ayakta tutulmaya çalışılmıştır. Bununla birlikte, yapılan tamiratlar yetersiz kalmış ve 1346 yılında Ayasofya’nın doğudaki başkemeri ve kubbenin bir kısmı çökmüştür.

Osmanlılar fethin nişanesi olarak kabul ettikleri ve kıymet verdikleri Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi’ne Fatih Sultan Mehmed Han’dan itibaren büyük özen göstermiş, bakım-onarım faaliyetlerini sürekli hale getirmiş ve camiyi eskisinden çok daha sağlam bir yapıya kavuşturmuştur. Bilhassa Mimar Sinan’ın Ayasofya’ya yaptığı eklemeler ve düzenlemeler, bu insanlık mirasının bugün hâlâ ayakta kalmasında çok büyük rol oynamıştır.

Ayasofya-i Kebir  Cami-i Şerifi’ni kendi hayratı olarak vakfeden ve çok sayıda akar bağlayarak bakım-onarım maliyetlerini garanti altına alan Fatih Sultan Mehmed Han, önce caminin yanına bir de medrese inşa ettirerek eğitim faaliyetlerini başlatmıştır. Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi’nin ilk minaresi de Fatih Sultan Mehmed Han döneminde ahşaptan inşa edilmiştir. Uzun yıllar varlığını sürdüren bu minare 1574 yılındaki büyük tamiratta kaldırılmıştır. Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi’nin ikinci minaresi ise, Sultan II. Bayezid Han döneminde tuğladan inşa edilmiştir. Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi’ne en fazla ilgi gösteren Osmanlı padişahlarından biri de Sultan II. Selim Han’dır. Binanın yorgunluk emareleri göstermesi üzerine II. Selim Han, Mimar Sinan’ı Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi’nin bakım ve onarımı için vazifelendirmiştir. Doğu Roma döneminde defalarca kubbeleri ve duvarları çöken Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi, Mimar Sinan’ın düzenlemelerinden sonra, İstanbul’da yaşanan nice büyük depreme rağmen bir daha hiç çökmemiştir. Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi etrafında padişah türbelerinin yapımına da Sultan II. Selim Han için Ayasofya Külliyesi’nin haziresine Mimar Sinan tarafından inşa edilen ilk türbe ile başlanmıştır.